溶出度技术的应用

溶出度检测技术的开发初衷是建立体内外相关性，该项技术自上世纪七十年代诞生以来，对其理解与应用也在不断发展与变化着。现今，“对产品在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定和比较”，可以在涉及到固体制剂质量的众多环节上发挥重要作用，本文从几个方面进行阐述。

创新药物或新剂型药物的研发

对于新型药物制剂（或者对于新型制剂），应以尽可能地在多pH值溶出介质中具有较高溶出量或尽可能地在多pH值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，对于同时试制/研制出的数个处方予以评估，筛选出生产工艺和处方辅料中影响生物特性的关键性因素，并继续采用以上溶出度试验的方法将这些关键性因素不断优化，直到寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件来，并相应地试制出“好、中、差”三种处方样品。然后逐步通过动物（主要以Beagle犬为主）、个别人体试验来确证这三种处方在人体内的差异性，并不断完善这三种制剂在体外溶出度试验的差异性和在动物（个别人体）体内差异性的关联，从而确立起“体内外相关性”；最后规模化生产出最为优良的制剂进行新药临床试验验证，并最终科学、合理、系统化地拟定出该新产品质量标准中的溶出度试验参数。

仿制药的研发

制剂是药品生产的核心技术，在原研药厂高度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前达到该目标的一种最为有效、最为重要的“武器”。通过对原研制剂和仿制制剂体外溶出曲线的比较，便可不断优化处方与工艺，从而使仿制药内在品质无限趋近于原研药，使生物等效性试验（简称BE试验）成功率大大提高，从而显著地降低研发成本、减少研发费用。

目前，人们对溶出度试验在该方面的应用理解如下：

体外（溶出曲线）一致、体内多数情况一致，则BE试验成功率高。

体外不一致、体内多数情况下不一致、则BE试验成功率低。

BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因为BE试验通常是采用年轻健康男性，正处于人体的最佳状态，其生理环境与服用该药物的主要人群中老年患者具有一定的差异性，这也是BE试验的局限性所在。

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BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶出度试验条件下找到仿制制剂与原研制剂具有显著性差异的情况，这也正是溶出度试验体内外相关性的一个重要体现。需指出的是：有时可能采用溶出度试验经典的一法和二法无法找到此差距，需借助一些其他特定溶出装置予以表达，这也正是美国药典收载溶出度试验三法~七法的出发点所在。

综上所述，溶出度试验的“体内外相关性内涵”在仿制药研发中得到了充分的外延与扩展。

（注：此部分内容还将在其后的系列报道中予以详尽阐述）

原料药和辅料

对于难溶性药物，应对药物的成盐形式、晶型（有效晶型、晶型形状等）、粒径（粒度分布范围及比表面积）、pKa值、不同pH值条件下或不同溶出介质中的溶解度进行研究，并应通过溶出度试验对这些有可能影响到生物利用度的特性予以优化，从而确定出以上各参数的科学合理范围指标，以预期获得更佳的药物特性。

这里需指出的是，辅料的粒径、水分等特性亦绝不应忽略。如对于粒径的研究，药物溶出时形成的扩散层厚度与粒径大小密切有关，5μm以下粒子的比表面溶出速度显著增加。据报道，粒径小于5μm粒子的比表面溶出速度受搅拌强度影响不显著，而粒径在25~35μm范围的同一药物粒子则受搅拌影响显著。粒径减小固然对药物溶出有利，但并不是越小越好。因为比表面积的大小中发挥重要作用的为“有效表面积”。如果药物疏水而溶出介质润湿性差，会使“有效表面积”降低，此时粒径减小相反会减缓溶出速度，故应对不同粒度分布的原料药予以研究。现阶段溶出仪厂商纷纷推出针对原料药溶出度试验的一些特定装置与配件，就是为满足以上研究所用。

生产工艺稳定性的评价

通过对产品溶出曲线的测定，可以评价出生产工艺过程是否予以严格控制，且其作为药品生产质量管理规范（GMP）的一个常规质量控制技术，还可通过批间/批内样品溶出曲线的比较，考察和辨明这些样品内在质量是否有所改变。值得一提的是：在质量研究稳定性考核中，对于考核各时间点样品内在品质是否有所变化亦可通过溶出曲线的测定和比较予以确证。

对各类变更的评价

药物在一个长时间生产的过程中，出于各种各样的目的可能会发生众多变更，如处方变更、工艺变更、生产规模变更（放大或缩小）、原辅料来源变更、生产场地变更等情况。以上这些变更在一定范围内的变化是否会影响到该药物的生物特性，也可通过比较变更前后产品体外溶出曲线的方法来予以科学评估与预测，从而佐证变更前后是否需要再进行生物利用度或生物等效性研究。

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对流通环节、有效期内样品内在品质的评价

在药品质量监管方面，可通过测定和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品内在品质是否发生变化。

对同一制剂产品内在品质的评价

目前，仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断。

对“治疗窗窄”药物的评价

体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预测，特别是对治疗窗（亦称“治疗指数”）窄药物的突释等方面的一些指示作用。例如：中国药典格列齐特片(II)拟定60分钟和180分钟时分别不得过50%和不得少于75%；卡马西平片在《日本橙皮书》中拟定5分钟和30分钟时分别不得过60%和不得少于70%。

其他方面

溶出度试验还可用于（难溶性药物）颗粒剂、（难溶性药物）干混悬剂、咀嚼片、分散片、微粒、支架、脂质体、纳米微球和埋植剂等各类制剂的质量研究。同时，对于一些新颖特殊制剂，亦可作为考察制剂生物药剂学特性的手段之一。

综上所述，同其他检测技术相比，溶出度技术越来越能够反映药品未来的发展方向，对其应用与深入亦备受瞩目与期待。

来源：实验与分析