高效测定金属污染物

　　截止至2017年年底，所有成品药必须完成金属污染物检测。科学家新近研发出一种新型、更有效的检测技术能够完成对于23种不同金属污染物的检测，将微波辅助筛选法与ICP-MS电感耦合等离子体质谱法有效结合。

图1 自2016年6月开始，新审批合格的成品药必须按照ICH Q3D元素杂质检测指南进行风险分析，检测其中可能存在的金属污染物;到2017年12月时所有的库存药品都要参照执行这一指南

　　自2016年6月起，新审批合格的成品药均必须按照ICH Q3D元素杂质检测指南进行风险分析，检测其中可能存在的金属污染物;至2017年12月所有库存药品均需要参照执行本指南。因此，目前便是所有药品生产厂家针对自己已经上市产品来贯彻落实检测指南的最佳时机。但检测指南具体规定的、定量控制金属污染物种类多达24种，这就对检测分析技术提出了一个严峻的挑战：迄今为止几乎没有有效的检测分析方法。因此，柏林的Kirchhoff研究所开发了一种非常省时、经济地筛选方法：适合于以检验认证成品药金属污染物检测的两步战略方法——微波辅助筛选与电感耦合等离子体质谱法相结合、能够对23种金属污染物进行检测分析。这家按照GMP药品生产质量管理指南开展工作的研究所帮助和支持药品生产厂家全面的贯彻落实元素杂质检测指南，能够按照制药企业所生产药品采用具有针对性的检测分析方法进行检验。

图2 这种检测方法是将微波辅助筛选与ICP-MS电感耦合等离子体质谱法相结合、能够对23种金属污染物进行检测分析的方法，最后再用AAS原子吸收光谱法检测金属元素

　　ICH Q3D指南第四章中规定了24种污染元素，根据其毒性分别分布于四项风险类别中。在此四类金属污染物中，第一类中的镉、汞、铅、砷以及第二类中的钴、钒、镍均是分析过程中需特别值得关注的金属污染物(有意添加或是无意中加入药物)。

　　通过综合方法提高效率

　　一般来讲，现代化的检测分析仪器设备及分析方法均可完成对于上述金属污染物的检测，例如，微波消解仪、ICP-MS电感耦合等离子体质谱法及AAS原子吸收光谱法等。如果对所有的24种金属元素及铬元素进行检测，对于检测分析技术及方法具有较高要求。这之中同样包含某些特定情况下无需检验的金属元素，但是，当涉及到金属污染物检测时需要检验的金属元素有锇、银、金等。

　　原则上，所有的金属元素均具有检测、检验的可能性，但需要过高的时间耗费、人力物力、材料耗费及大量检测仪器设备消耗，产生过高的成本费用。因此，提高检测分析效率、提高经济性且覆盖所有重金属元素检测的综合检测技术方法便是检测分析研发过程中遇到的挑战。

　　元素分析部门的领导人Willi Desens博士解释：“被检测的金属污染物数量越多，检测过程中仪器设备出现故障的概率越大，例如，在单一元素ICP-MS电感耦合等离子体质谱检测中，同一种物质中不同同位素可带来错误的检测结果。”

　　柏林的Kirchhoff研究所成功开发出一种检测方法，在检测一种金属元素外也能够对规定中的其他所有金属元素进行检测，同时，将可能出现的故障、错误降低到最小：能够清晰测定实际含有的金属污染物含量。此种综合性检测分析方法包含了利用ICP-MS电感耦合等离子质谱法的23种金属元素检测(只有金属元素需要利用AAS原子吸收光谱法进行测定)。Densens博士表示：“若只需对7种有毒金属元素进行测定则可放弃使用AAS原子吸收光谱法。”

　　有针对性的处理被测金属元素

　　在样本制备过程中使用外部消解仪，在消解仪中加入酸，例如，将硝酸在专用的亚沸蒸馏设备中再次进行蒸馏处理，使其具有很高的纯度。另外，对于具有不同组合的样本，例如，片剂及乳液，也配置了多种不同的酸性溶液及非钢铁材料制造的仪器设备，以排除其被金属元素污染的可能性。

　　Desens先生解释说道，“在利用ICP-MS电感耦合等离子质谱仪进行检测时，可使用敏感元件仪器设备系统：使检测限低于ppm级，从而保证能够检测出微量金属污染物。它同样能够对高电离电势元素，例如，铊(10.43伏特)进行电离。由于药品剂型具有多样性，例如，片剂、胶囊或者乳液等，需要对多种多样样本组合类型进行检测分析，因此，需要选择非常坚固耐用的仪器设备系统。

　　实验人员同样需要为抑制记忆效应而使用某类添加剂，例如，在汞的检测过程中加入金元素。为减少多原子干扰，例如，减少ArCI+(m/z=75)干扰而使用高效碰撞室，可以毫无干扰测定As+(m/z=75)。另外，对于一些在氧化条件下易于生成挥发性化合物(例如，锇在氧化条件下会变成四氧化锇)的元素也更加稳定。

　　在此检测方法用于特定医药产品时，Kirchhoff研究所会将其转化为易于理解及操作的四步检测法。

　　具体案例，四步检测法

　　Becker先生表示：“首先需要将该方法调整至适用于特定需求的检测案例，例如，被分析金属元素的数量、检验验证范围、检测参数及所需药品的各种组合等，也就是所谓的代表矩阵，需对其进行验证。完成此验证方法后将进入下一步的筛选阶段，也就是说：对制药企业不同批次的各种药品进行检验，以确定现有杂质的现状，然后再与合同发包方一同协商制定今后产品检测分析方案。此方法与先前发表过的检测分析方案不同：那些特定的检测分析方案通常没有考虑过药品的剂型问题，同样“假设”了药品剂型对检测结果没有重大影响，这与Krichhoff研究所的验证结果自相矛盾，该项结果表明：在检测分析技术的优化中必须考虑药品的剂型问题，不同药品具有非常不同的、影响检测分析结果的干扰特性。有时表现为极高的盐负荷，有时又表现为像二氧化硅或者二氧化钛的不溶物。”

　　当检测结果超越了规定上限值时需要对生产过程制定监控战略，找出污染物来源。此时，具有各种不同的污染途径，例如，可能因为药品生产过程中所需的催化剂，尤其是钒和镍等可能会进入药物之中。其他潜在的污染源可能是由药品生产过程中使用的工艺装备、工艺用水及生产设备本身，例如，不锈钢表面磨损或者包装过程中金属元素迁移等过程产生。

来源：实验与分析